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新药来了!2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的福音
作者:中糖院 时间:2020-11-14 10:35:57 浏览:160

又有新药,没错!

2型糖尿病(T2DM)合并慢性肾脏病(CKD)的患者有福了。10月23日正式发表在The New England Journal Of  Medicine上的一项三期、随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验结果显示:在CKD和T2DM患者中,与安慰剂对照组相比,使用Finerenone能显著降低CKD进展和心血管事件的发生风险

Finerenone是个什么神药?它是由拜耳公司研发的非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂,能减少盐皮质激素受体(MR)过度激活而产生有害影响(它比螺内酯受体选择性更大、受体亲和力比依普利酮更好)。而MR过度激活是肾脏和心脏损害的主要驱动因素。作用机制了解一下:Finerenone通过作用于盐皮质激素受体,拮抗醛固酮的有害影响,从而起到扩张血管、减少氧化应激、减少蛋白尿、降低血压的作用

该研究纳入了≥18岁、正在使用最大剂量且不会造成不可接受副作用的ACEI或ARB治疗的成年2型糖尿病合并CKD的患者。CKD是根据两组标准之一定义的:第一组为持续的、中度升高的蛋白尿(30mg/g≤uACR<300mg/g),25ml/min/1.73m2≤eGFR<60ml/min/1.73m2,以及合并有糖尿病视网膜病变;第二组为持续的、严重升高的蛋白尿(300mg/g≤uACR<5000mg/g)和25ml/min/1.73m2≤eGFR<75ml/min/1.73m2。在筛选期间患者的血清K+≤4.8mmol/L。

实验流程:试验包括磨合、筛选和双盲治疗期。磨合期对患者的基础治疗进行调整,包括调整ACEI或ARB为不会引起任何不可接受副作用的最大剂量。磨合期结束后重新评估入选患者。然后符合条件的患者以1:1的比例随机分配接受口服 Finerenone或安慰剂治疗。在筛查访问时,25ml/min/1.73m2≤eGFR<60ml/min/1.73m2的患者按10mg/d的初始剂量,eGFR≥60ml/min/1.73m2的患者接受20mg/d的初始剂量。1个月后 ,若血K+≤4.8mmol/L或者eGFR稳定的话,Finerenone可以从10mg/d加至20mg/d。在开始使用Finerenone或安慰剂后的任何时间,允许20mg/d加至10mg/d。安慰剂组患者接受了假调整剂量。随机化分组后,在第1个月,第4个月进行随访,然后每4个月进行一次,直到试验完成为止。如果血K+5.5mmol/L,则暂停使用Finerenone或安慰剂,当血K+≤5.0mmol/L时,重新启动试验

该研究主要观察点为:1)是一个综合肾功能衰竭的评判,至少4周后eGFR从基线下降40%或者因肾脏原因导致的死亡;2)关键的次要结果,是由心血管原因死亡,非致命性心肌梗死,非致命性中风,或住院心力衰竭;3)其他次要结果是任何原因的死亡、任何原因的住院、从基线到第4个月的尿白蛋白-肌酐比值的变化,以及eGFR从基线持续下降至少57%并持续至少4周或因为肾脏疾病导致的死亡。

(一)该研究从2015年9月持续至2018年6月,共有48个国家的13911名患者接受了筛查,5734名患者接受了随机化分组。60名患者因为种种原因不能被纳入研究,最终留下5674名患者被纳入统计分析。两组之间的基线特征和合并用药均互相匹配。两组分别有98.1%和98.8%的患者分别使用最大剂量且不产生不可接受副作用的ACEI或ARB治疗。经过2.6年的中位随访时间后,Finerenone组822例患者(29.0%)和安慰剂组801例患者(28.2%)停止了试验方案;除18例患者(5656例患者[99.7%])外,其余患者的生命状态均已确定。对试验方案的平均依从性,在Finerenone组为92.1%,安慰剂组为92.6%,平均日剂量分别为15.1mg和16.5mg。

(二)主要和次要结局:肾功能衰竭的发生(包括持续性eGFR≤15ml/min/1.73m2以及终末期肾病)、eGFR从基线持续下降至少40%,或因肾脏原因死亡的患者,Finerenone组[504例(17.8%)]明显低于安慰剂组[600例(21.1%)]。主要结局成分的发生率始终低于安慰剂。根据3年后3.4%的绝对组间差异,需要用Finerenone治疗以防止一个主要结果事件的患者人数为29人。

Finerenone组的患者发生关键次要结果事件(心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风或心力衰竭住院)的风险也显著降低, Finerenone组367例(13.0%)和安慰剂组420例(14.8%)。根据3年后2.4%的绝对组间差异,需要使用Finerenone治疗以防止次要结果事件的患者数量为42人。

(三)其他次要和探索性结果 在任何原因的死亡风险以及因任何原因住院的发生率方面,组间没有显著性差异。从基线到第4个月的尿白蛋白-肌酐比值(uACR)下降了31%,并且可以持续维持在较低水平。

(四)安全性方面:在治疗期间不良事件发生率在Finerenone组和安慰剂组相似;严重不良事件发生在31.9%的Finerenone组和34.3%的安慰剂组;急性肾损伤相关不良事件和严重不良事件在两组之间也相似。总的高钾血症相关不良事件是安慰剂组的2倍(分别为18.3%和9.0%),高钾血症导致停止试验方案的频率也更高,但无致死性高钾血症不良事件报道。尽管Finerenone组与高钾血症的总体风险高于安慰剂,但由于Finerenone导致的高钾而终止试验方案的发生率(2.3%)明显低于使用双重RAS阻断剂的试验方案(直接肾素抑制剂和ACEI或ARB联合治疗方案高钾血症发生率为4.8%,ACEI和ARB联合治疗,高钾血症发生率为9.2%)。此外,Finerenone组的低钾血症发生率低于安慰剂组。Finerenone对血压及糖化血红蛋白水平的影响在两组间差异不大