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糖尿病合并肥胖药物研发进展综述
作者:中糖院 时间:2020-03-25 15:46:21 浏览:136

科学家们在研究中发现,肥胖和糖尿病之间有非常紧密的联系,大约80%的2型糖尿病(T2DM)患者都有肥胖[1]。从体重指数看,从BMI 20-30相对削瘦到肥胖的人群当中,糖尿病的风险会有非常显著的提高。如果人体的BMI指数降低5%,糖尿病指数也会降低25%。也就是说,糖尿病和肥胖这两个关系非常近。

流行病学及市场现状

根据GBI Research的预测[2],到2022年,全球糖尿病和肥胖症市场预计将从2015年的708亿美元增至1632亿美元,年复合年增长率将达到12.7%。

糖尿病合并肥胖药物研发进展综述

图1 全球糖尿病和肥胖症市场预测

数据来源:GBI Research

这种增长很大程度上归因于2型糖尿病和肥胖症发病率的提高,同时在研品种未来成功上市成为该治疗市场增长预期最重要的贡献者。

治疗药物

在实际临床诊疗中,并没有肥胖型糖尿病这个专门的诊断。在治疗糖尿病合并肥胖的患者时,一般采取以下治疗原则:

1)在选择降糖药物时,应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物;

2)需要胰岛素治疗的T2DM合并肥胖患者,建议联合使用至少一种其他降糖药物,如二甲双胍、胰升糖素样肽1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)抑制剂等,从而减轻因胰岛素剂量过大而引起的体重增加。

3)体重控制仍不理想者,可短期或长期联合使用对糖代谢有改善作用且安全性良好的减肥药。

此外,对于合并重型肥胖患者,也可考虑采取减重代谢手术[3]。

综上,治疗药物首选对减轻体重有协同作用的双胍类药物和糖苷酶抑制剂,也可以选择不增加胰岛素水平的胰岛素增敏剂或者不引起胰岛素持久分泌的作用于B细胞的药物,如餐时血糖调节剂。

另外,也要注意饮食控制和运动,减轻肥胖的情况,这对控制血糖,缓解糖尿病的症状也是有很大的帮助。

下表为目前治疗指南中推荐的治疗糖尿病合并肥胖的药物,即这些药物具有降低血糖效果的同时,也具体一定的控制体重的作用。

表1 指南推荐糖尿病合并肥胖治疗药物

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数据来源:药渡咨询团队整理分析

如表所示,GLP-1受体激动剂包括8个上市药物,其中贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽属于中国1类。在GLP-1受体激动剂中,利拉鲁肽在美国、加拿大、欧盟同时获批治疗2型糖尿病和肥胖症。利拉鲁肽无论单药或联合治疗,均能显著降低体重1.0-3.2kg,持久地缩小患者腰围,且基线体重、腰围值越大,降低体重、缩小腰围的效果越显著[4-5]。

二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖,被多个国家的糖尿病诊治指南推荐为T2DM治疗一线用药。二甲双胍可降低减轻体重约1.1 kg[6]。

α-糖苷酶抑制剂包括3个上市药物,该类药物可通过减慢碳水化合物在小肠上部的吸收速度而降低餐后血糖,可以使HbA1C下降0.5%~1.1%,对体重的影响呈中性或轻度减轻体重[7]。

DPP-4抑制剂包括11个上市药物,其通过抑制DPP-4活性减少GLP-1在体内的失活,使内源性GLP-1水平升高,促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌和抑制胰升糖素分泌,可降低HbA1C。DPP-4抑制剂对体重的影响呈中性。

SGLT-2抑制剂主要通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收、增加葡萄糖排泄而降低血糖水平。SGLT-2抑制剂可使HbA1C降低0.5%~1.0%,同时减轻患者体重1.5~3.5 kg[8]。由于SGLT-2抑制剂增加尿糖排出,会导致代偿性的食欲旺盛,故其减重作用需要配合控制饮食或其他类似手段。

综上,降糖同时减轻或不增加体重的降糖药物主要有GLP-1受体激动剂、二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucosecotransporter-2,SGLT-2)抑制剂。其中,GLP-1受体激动剂可显著减轻患者体重。

临床在研品种

我们对上述作用机制的临床在研药物进行了调研,结果统计于下表中。

表2 临床在研品种

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数据来源:药渡咨询团队整理